恩替卡韋聯(lián)合強(qiáng)肝膠囊治療慢性乙型肝炎合并

非酒精性脂肪肝療效觀察

疾病現(xiàn)狀

慢性乙型肝炎(CHB)是我國(guó)臨床上常見(jiàn)的疾病。近年來(lái)，隨著人們生活水平的提高，生活方式及飲食結(jié)構(gòu)的改變，非酒精性脂肪肝(NAFLD)的患病人數(shù)呈現(xiàn)出逐年增加的趨勢(shì)。在此條件下，兩種疾病常同時(shí)發(fā)生，一些研究表明CHB患者肝脂肪變的發(fā)生主要與宿主的代謝因素(如年齡、肥胖、血脂水平和代謝綜合征等)相關(guān)。劉淑娥等指出CHB合并肝脂肪變會(huì)導(dǎo)致單純抗病毒治療效果不佳。同時(shí)，NAFLD患者肝內(nèi)炎癥和肝細(xì)胞脂肪變性、脂肪蓄積的發(fā)生和嚴(yán)重程度與NAFLD患者病死率密切相關(guān)，采取積極有效的治療手段改善NAFLD患者肝內(nèi)炎癥和脂肪蓄積是防治NAFLD的關(guān)鍵。

分組情況

CHB合并NAFLD患者共116例。入選標(biāo)準(zhǔn):①CHB診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010版)》，即血清HBsAg持續(xù)陽(yáng)性6個(gè)月以上;血清HBVDNA連續(xù)2次陽(yáng)性(HBVDNA＞500copies/mL);血清ALT超過(guò)參考值上限3倍;無(wú)HAV、HCV、HDV、HEV和HIV重疊感染。②NAFLD符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南2010版》:a．無(wú)飲酒史或飲酒折合乙 醇量男性每周＜140g，女性每周＜70g。b．除外藥物性肝病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗?span id="wiekk0i" class="keyword">性等可導(dǎo)致脂肪肝的特定疾病。c．除原發(fā)疾病臨床表現(xiàn)外，可有乏力、消化不良、肝區(qū)隱痛、肝脾腫大等非特異性癥狀及體征。d．可有超重和/或內(nèi)臟性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊亂、高血壓等代謝綜合征相關(guān)組分。e．血清轉(zhuǎn)氨酶和γ－谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)水平可有輕至中度增高(小于5倍正常值上限)，通常以丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)增高為主。f．肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):自身免疫性肝炎、藥物性肝損傷、酒精性肝炎、惡性腫瘤、高血壓、糖尿病等患者，孕婦及哺乳期婦女。所有患者均為首次抗病毒治療，病程中亦未使用過(guò)強(qiáng)肝膠囊。將入組患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各58例，2組患者一般情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0．05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

治療方法

治療組給予恩替卡韋膠囊(四川美大康藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130031)口服，每晚睡前0．5mg;強(qiáng)肝膠囊(石家莊東方藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z10980012)口服，2次/d，5粒/次。對(duì)照組給予恩替卡韋膠囊口服，每晚睡前0．5mg。2組均連續(xù)治療24周。

治療結(jié)果

2組患者治療前后BMI、IＲI及血脂水平比較對(duì)照組治療后BMI、IＲI、TG及TC水平與治療前對(duì)比均無(wú)明顯變化(P均＞0．05)。治療組治療后BMI、IＲI、TG及TC水平與同組治療前比較均明顯降低(P均＜0．05)，且均明顯低于對(duì)照組(P均＜0.05)。見(jiàn)表2。

2組患者治療前后肝功能及HBVDNA轉(zhuǎn)陰率比較治療后，2組患者ALT、AST及GGT水平均較治療前明顯降低(P均＜0．05);治療組治療后GGT水平較對(duì)照組降低更明顯(P＜0．05)，而2組治療后ALT及AST水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)。治療組及對(duì)照組在治療24周后，各有53例(91．4%)和52例(89．7%)患者獲得HBVDNA轉(zhuǎn)陰，2組HBVDNA轉(zhuǎn)陰率比較未見(jiàn)顯著性差異(P＞0.05)。見(jiàn)表3。

2組患者治療前后肝臟B超變化2組治療后肝臟B超檢查顯示肝脂肪變程度得到了不同程度改善，其中治療組恢復(fù)正常11例(19．0%)，對(duì)照組恢復(fù)正常5例(8．6%)，治療組恢復(fù)正常率顯著高于對(duì)照組(P＜0．05)。見(jiàn)表4。

2組臨床療效比較治療組總有效率明顯高于對(duì)照組(P＜0．05)。見(jiàn)表5

2組不良反應(yīng)發(fā)生情況在治療24周期間，治療組有5例患者出現(xiàn)輕度胃部不適，對(duì)照組無(wú)不適癥狀出現(xiàn)。上述癥狀對(duì)癥處理后消失，所有患者均順利完成療程。

研究結(jié)果

NAFLD和CHB均是導(dǎo)致肝硬化、肝癌的最常見(jiàn)的肝臟基礎(chǔ)性疾病。臨床上NALFD常見(jiàn)于高血脂癥、糖尿病及肥胖患者，主要表現(xiàn)為肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞的脂肪變性、脂肪蓄積過(guò)量的臨床病理綜合征。NAFLD的發(fā)病機(jī)制目前還不十分清楚，1998年Day和James提出的“二次打擊”是目前已知的主要機(jī)制。初次打擊主要指胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝紊亂所導(dǎo)致的肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積，形成單純性脂肪肝。二次打擊主要指各種原因所致的氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過(guò)氧化損傷，引起非酒精性脂肪肝炎，進(jìn)展為脂肪性肝纖維化和脂肪性肝硬化。也有相關(guān)研究證實(shí)，在HBsAg陽(yáng)性患者中，低水平HBVDNA的患者中，出現(xiàn)肝功能異常的原因之一是以代謝紊亂及相關(guān)肝細(xì)胞脂肪變性為主，對(duì)于年齡大于35歲的CHB患者，肝細(xì)胞脂肪變是其肝纖維化進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在已有肝纖維化病變的NAFLD患者中，1/3的患者經(jīng)過(guò)5年的病程發(fā)展，肝臟纖維化病變逐年加重，其中部分患者的肝臟纖維化迅速進(jìn)展。目前CHB患者合并NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚不明確。相關(guān)研究指出，HBVX蛋白可通過(guò)上調(diào)固醇調(diào)調(diào)元件結(jié)合蛋白－1c及過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(脂肪細(xì)胞分化的重要調(diào)節(jié)因子)誘導(dǎo)肝脂肪變。恩替卡韋是一種臨床上常用于抗病毒治療的核苷類(lèi)似物藥物，是脫氧鳥(niǎo)嘌呤的類(lèi)似物，其以HBV的反轉(zhuǎn)錄酶為作用靶點(diǎn)，可以在堿基引導(dǎo)、mＲNA反轉(zhuǎn)錄及HBVDNA正鏈合成3個(gè)環(huán)節(jié)抑制HBV反轉(zhuǎn)錄酶的活性，從而阻止了乙肝病毒的復(fù)制，其是目前用于HBV抗病毒治療首選的核苷類(lèi)似物藥物。脂肪性肝病屬中醫(yī)學(xué)“積聚”“瘀痰”范疇，其發(fā)生機(jī)制主要為痰濕內(nèi)阻、氣滯血瘀，故治療應(yīng)以疏肝健脾、祛濕化痰、活血化瘀、疏肝養(yǎng)血、行氣和中、調(diào)和脾胃為原則。強(qiáng)肝膠囊是具有清熱利濕、補(bǔ)脾養(yǎng)血、益氣解郁作用的中成藥，藥證相符，且相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)肝膠囊能夠提高肝臟瘦素受體mＲNA的表達(dá)，并提高P－JAK2和P－STAT3的水平，降低血清中瘦素水平，從而改善瘦素抵抗，促進(jìn)肝臟脂質(zhì)代謝和能量代謝。而瘦素可通過(guò)作用于下丘腦及胰島細(xì)胞上的瘦素受體、減少胰島素的分泌，改善胰島素抵抗。本研究以恩替卡韋聯(lián)合強(qiáng)肝膠囊治療CHB合并NAFLD的患者，治療24周時(shí)發(fā)現(xiàn)治療組及對(duì)照組各有53例(91．4%)和52例(89．7%)患者獲得HBVDNA陰轉(zhuǎn)，但2組陰轉(zhuǎn)率比較未見(jiàn)顯著性差異。提示加用強(qiáng)肝膠囊對(duì)病毒學(xué)應(yīng)答無(wú)明顯影響。本研究發(fā)現(xiàn)治療組治療后BMI、IＲI、TG、TC及GGT均較對(duì)照組明顯降低，而ALT及AST組間比較未見(jiàn)明顯差異，但治療組肝脂肪變程度得到了改善，且恢復(fù)正常率顯著高于對(duì)照組。提示對(duì)于CHB合并NAFLD患者，恩替卡韋聯(lián)合強(qiáng)肝膠囊治療24周后，能顯著改善患者血脂水平及肝細(xì)胞脂肪蓄積，并能顯著改善IＲI。由于IＲI是NAFLD發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制，因此認(rèn)為強(qiáng)肝膠囊可延緩CHB合并NAFLD患者疾病進(jìn)展。綜上所述，對(duì)于CHB合并NAFLD患者，以恩替卡韋聯(lián)合強(qiáng)肝膠囊治療具有協(xié)同、增效作用，可改善肝功能，調(diào)節(jié)血脂水平，減少肝臟脂類(lèi)蓄積，逆轉(zhuǎn)肝臟脂肪變，但對(duì)病毒學(xué)應(yīng)答無(wú)明顯影響。

參考文獻(xiàn)

湯莉偉，唐東旭，等． 恩替卡韋聯(lián)合強(qiáng)肝膠囊治療慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪肝療效觀察［J］． 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2019，28(24):2648-2651

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